Call of Duty: Black Ops III führt die Spieler in eine Zukunft, in der Biotechnologie eine neue Generation von Cybersoldaten hervorgebracht hat. Diese Soldaten sind immer aktiv und immer verbunden mit dem Zentralrechner und anderen Agenten. Sie sind schneller, stärker und cleverer.

In einer durch Kriege geteilten Welt müssen die Black Ops-Soldaten schwierige Entscheidungen treffen und düstere Orte besuchen.