En 1804, après la cession par Napoléon de la Louisiane à la jeune république américaine, le président Thomas Jefferson charge le capitaine Lewis (Fred MacMurray) de reconnaître le nouveau territoire et de pousser l'exploration jusqu'à l'Océan Pacifique.

Lewis choisit pour adjoint le lieutenant Clark, fiancé à Julia, dont il est lui-même épris.

Cette rivalité amoureuse est à l’origine d’un antagonisme latent entre les deux hommes. Le conflit prend une tournure plus ouverte le jour où une Amérindienne, Sacagawea (Donna Reed), qui accompagnait les membres de l'expédition tout en la protégeant, devient la maîtresse de Clark.