S.T.A.L.K.E.R. 2 : Heart of Chernobyl est basé sur un univers fictif dans une ligne temporelle modifiée qui se déroule à Tchernobyl. Ce mélange unique de jeu de tir à la première personne, d'horreur et de simulation immersive plonge le joueur dans un vaste monde ouvert dans un cadre post-apocalyptique.